Dlaczego zaproponowano odmianę z dwoma osiami? Jak wyjaśnia producent, chodziło o zmniejszenie masy własnej autobusu. Oznacza to nie tylko mniejsze zużycie paliwa, ale także niższe opłaty drogowe, które w wielu krajach europejskich są uzależnione od masy pojazdu. Dwuosiowa, 13-metrowa Setra S 416 GT-HD/2 gotowa do jazdy waży 13.580 kg, o 1.140 kg mniej od wersji trzyosiowej. Autobus odchudzono nie tylko dzięki rezygnacji z osi. Zastosowano również nowe, aluminiowe obręcze kół o mniejszej masie, a we wnętrzu wstawiono lżejsze fotele. Autobus może przewozić 48 pasażerów.

Zrezygnowanie z trzeciej osi pozwoliło na powiększenie luków bagażowych, których pojemność wynosi 10,6 m sześc. (+ 1,0 m sześc.). Ponadto wersja HD/2 ma większy rozstaw osi, niż ma to miejsce w odmianie trzyosiowej, co przekłada się na wyższy komfort podczas pokonywania poprzecznych nierówności.

Stylistycznie autobus HD/2, który należy do serii modelowej ComfortClass Setry, nawiązuje do flagowej serii TopClass. Z tego typoszeregu wzięto m.in. boczne lusterka, układ reflektorów zintegrowanych z kierunkowskazami i srebrny panel z logo marki. Znakiem rozpoznawczym tej generacji jest srebrna boczna listwa, która rozpoczyna się pomiędzy słupkami B i C. Autobus wyposażono w kierunkowskazy wykonane z diod LED, a w opcji są reflektory ksenonowe.

Do napędu zastosowano sześciocylindrowy, 12-litrowy silnik Mercedes-Benz OM 457 LA o mocy 428 KM - taki sam jak w wersji trzyosiowej. Rzędową jednostkę Euro 4 wyposażono w turbosprężarkę i chłodnicę powietrza doładowującego. Maksymalny moment obrotowy wynosi 2.100 Nm przy 1.100 obr./min. W standardowej konfiguracji z silnikiem współpracuje sześciobiegowa przekładnia manualna Mercedes-Benz GO 210.